Ένα από τα πιο αθέατα και συνάμα κρίσιμα τμήματα του ανθρώπινου γονιδιώματος εμφανίζεται ξαφνικά στο επίκεντρο της επιστημονικής έρευνας. Μια καινοτόμος μελέτη από το Center for Genomic Regulation αποδεικνύει ότι οι πρώτες 100 βάσεις στην αρχή κάθε γονιδίου είναι εξαιρετικά επιρρεπείς σε μεταλλάξεις, περισσότερο απ’ ό,τι προηγουμένως πίστευαν οι επιστήμονες. Αυτή η ανακάλυψη ανατρέπει τις βασικές μας αντιλήψεις σχετικά με την κληρονομικότητα, τις πρώιμες αναπτυξιακές διαδικασίες και τον εντοπισμό ασθενειών στο DNA.
Στο κέντρο αυτής της εκ νέου θεώρησης βρίσκεται η περιοχή των θέσεων έναρξης της μεταγραφής, όπου αρχίζει η αντιγραφή του DNA σε RNA. Εως τώρα, θεωρούνταν κυρίως λειτουργικές αφετηρίες. Ωστόσο, η ανάλυση που δημοσιεύθηκε στο Nature Communications αποκαλύπτει ότι το DNA στις πρώτες αυτές εκατό «γράμματα» ενός γονιδίου μεταλλάσσεται με 35% μεγαλύτερη συχνότητα από αυτήν που προέβλεπαν τα στατιστικά μοντέλα. Σύμφωνα με τον Dr. Donate Weghorn, επικεφαλής της μελέτης, αυτά τα τμήματα αποτελούν πλέον ένα από τα πιο ευάλωτα και κρίσιμα σημεία του ανθρώπινου γονιδιώματος.
Εντυπωσιακό είναι, επίσης, το πώς προκύπτουν αυτές οι μεταλλάξεις. Σε πολύ πρώιμα στάδια της εμβρυϊκής ανάπτυξης, όταν τα κύτταρα διαιρούνται με ιλιγγιώδεις ρυθμούς, μπορεί να συμβούν μικρές αποκλίσεις στην αντιγραφή του DNA. Αυτές οι αποκλίσεις οδηγούν σε μωσαϊκές μεταλλάξεις, οι οποίες αναπτύσσονται μόνο σε μέρος των κυττάρων ενός ατόμου. Επειδή δεν είναι παρούσες σε όλους τους ιστούς, συχνά παραμένουν απαρατήρητες. Ωστόσο, αυτές οι μωσαϊκές μεταλλάξεις μπορούν να κληρονομηθούν, με αποτέλεσμα ένας γονέας που δεν παρουσιάζει συμπτώματα να μεταφέρει τη μετάλλαξη στο παιδί του, το οποίο θα την έχει σε όλα τα κύτταρα και επομένως μπορεί να γίνει φορέας της αντίστοιχης ασθένειας.
Για να επιβεβαιώσουν τα ευρήματα, οι ερευνητές ανέλυσαν πάνω από 225.000 ανθρώπινα γονιδιώματα από την UK Biobank και το gnomAD. Συνδύασαν αυτές τις πληροφορίες με δεδομένα από έντεκα οικογενειακές γενετικές μελέτες, επιτρέποντας την εντοπισμένη χαρτογράφηση μωσαϊκών μεταλλάξεων. Το μοτίβο που προέκυψε ήταν ξεκάθαρο: οι περισσότερες θέσεις έναρξης της μεταγραφής συγκέντρωναν δυσανάλογα μεγάλο αριθμό μεταλλάξεων, ενώ η υψηλότερη συχνότητα εμφανίστηκε σε γονίδια που σχετίζονται με τον καρκίνο, τις εγκεφαλικές λειτουργίες και τις ανωμαλίες στην ανάπτυξη των άκρων.
Αυτές οι μεταλλάξεις φαίνεται ότι είναι επιβλαβείς. Οι ερευνητές παρατήρησαν ότι οι πιο πρόσφατες, εξαιρετικά σπάνιες μεταλλάξεις εμφανίζονται συχνότερα στα σημεία εκκίνησης των γονιδίων. Καθώς όμως εξετάζονταν παλαιότερες και πιο κοινές παραλλαγές, η υπερσυγκέντρωση μειωνόταν, υποδεικνύοντας ότι η φυσική επιλογή καταβάλλει προσπάθεια να αναιρέσει αυτές τις μεταλλάξεις από τον πληθυσμό. Σε οικογένειες όπου τέτοιες μεταλλάξεις επηρεάζουν κρίσιμες λειτουργίες, όπως ο εγκέφαλος ή η ογκοκαταστολή, η πιθανότητα κληροδότησης μειώνεται αισθητά με το πέρασμα των γενεών.
Μία από τις πιο ανατρεπτικές πτυχές των ευρημάτων είναι η επαναξιολόγηση του τρόπου με τον οποίο οι επιστήμονες χρησιμοποιούν γενετικά μοντέλα για να ανιχνεύσουν μεταλλάξεις που ενδέχεται να προκαλέσουν ασθένεια. Τα περισσότερα μοντέλα προβλέπουν πόσες μεταλλάξεις «αναμένονται» τυχαία σε μια περιοχή του γονιδιώματος. Αν παρατηρηθούν περισσότερες, η περιοχή μπορεί να χαρακτηριστεί ύποπτη. Ωστόσο, τώρα που γνωρίζουμε ότι οι θέσεις έναρξης της μεταγραφής είναι εγγενώς πιο ευάλωτες, αυτά τα μοντέλα υποεκτιμούν δραματικά τον πραγματικό ρυθμό μεταλλάξεων. Το αποτέλεσμα είναι ότι σημαντικές ενδείξεις μπορεί να παραβλέπονται.
Ο Dr. Weghorn το εξηγεί απλά: αν ένα μοντέλο αναμένει 10 μεταλλάξεις αλλά εντοπίζει 50, μπορεί να θεωρήσει ότι υπάρχει υπερβολή. Αν όμως ο πραγματικός φυσιολογικός αριθμός είναι 80, αυτές οι 50 αντιπροσωπεύουν έλλειψη, όχι υπερβολή – κάτι που δείχνει ότι οι επιβλαβείς μεταλλάξεις μπορεί να έχουν ήδη απομακρυνθεί μέσω της φυσικής επιλογής. Χωρίς την κατάλληλη βάση, οι ερευνητές κινδυνεύουν να παρανοήσουν τη σημασία ενός γονιδίου.
Ακόμα και οι κλασικές μελέτες που αναζητούν μεταλλάξεις σε παιδιά που δεν υπάρχουν στους γονείς αντιμετωπίζουν προβλήματα: δεν μπορούν να ανιχνεύσουν μωσαϊκές μεταλλάξεις, αφού αυτές δεν εμφανίζονται σε όλα τα κύτταρα του γονέα. Αυτό σημαίνει ότι κάποιοι κρίσιμοι γενετικοί παράγοντες ασθενειών μπορεί να έχουν χαθεί μέσα στην ανάλυση. Με την ανακάλυψη αυτού του hotspot, οι επιστήμονες προτείνουν νέες μεθοδολογίες, όπως η αναζήτηση μοτίβων συνύπαρξης μεταλλάξεων ή η επανεξέταση παραλλαγών που είχαν αρχικά απορριφθεί γιατί εμφανίζονταν κοντά στις αρχές των γονιδίων.
Το βασικό ερώτημα που προκύπτει είναι γιατί οι θέσεις έναρξης της μεταγραφής είναι τόσο ευάλωτες. Η απάντηση φαίνεται να κρύβεται στη διαδικασία της μεταγραφής. Στα αρχικά αυτά σημεία, η μοριακή μηχανή του κυττάρου κάνει διακοπές, ξεκινά και σταματά, κινείται προς και από τις δύο κατευθύνσεις. Αυτή η χαοτική φάση αφήνει τμήματα DNA εκτεθειμένα. Σε συνδυασμό με την έντονη κυτταρική δραστηριότητα μετά τη σύλληψη, οι μηχανισμοί επισκευής δεν προλαβαίνουν πάντα να διορθώσουν τα λάθη, με αποτέλεσμα μικρές «ουλές» να μένουν πίσω στο γονιδίωμα.
Το εύρημα αυτό αρθρώνει ένα κομμάτι του παζλ που έλειπε για δεκαετίες. Ήταν γνωστό ότι η ακτινοβολία, τα χημικά ή τα λάθη στην αντιγραφή του DNA δημιουργούν μεταλλάξεις. Όμως, το γεγονός ότι η αρχή ενός γονιδίου λειτουργεί ως ενσωματωμένο σημείο ευπάθειας είναι μια εντελώς νέα αποκάλυψη. Όπως τονίζει ο Dr. Weghorn, η αναγνώριση ενός νέου μηχανισμού παραγωγής μεταλλάξεων –ιδίως μεταλλάξεων που μπορούν να κληρονομηθούν– είναι εξαιρετικά σπάνια.
Αυτή η ανακάλυψη σηματοδοτεί μια νέα εποχή στη γενετική έρευνα και τη διάγνωση ασθενειών. Εάν επιθυμούμε τα μοντέλα και οι μέθοδοι ανάλυσης να είναι ακριβείς και να αντικατοπτρίζουν την πραγματικότητα του ανθρώπινου γονιδιώματος, θα πρέπει να αναθεωρηθούν από την αρχή. Κυριολεκτικά και μεταφορικά, εκεί που αρχίζουν τα γονίδια, ξεκινά και μια νέα κατανόηση της ανθρώπινης βιολογίας.
