Για πολλές δεκαετίες, η επιστημονική κοινότητα βρισκόταν αντιμέτωπη με ένα δύσκολο γρίφο. Ενώ τα «συστατικά» που προκαλούν ασθένειες ήταν γνωστά, η «συνταγή» πίσω από αυτές παρέμενε κρυφή. Σήμερα, με την πρόοδο της σύγχρονης γενετικής, οι επιστήμονες έχουν εντοπίσει χιλιάδες γονίδια που σχετίζονται με σοβαρές παθήσεις. Ωστόσο, οι αλληλεπιδράσεις τους παρέμειναν άγνωστες. Μια νέα, καινοτόμος μελέτη που πραγματοποιήθηκε από τα [Ινστιτούτα Gladstone](https://gladstone.org/news/genomic-maps-untangle-complex-roots-disease) και το Πανεπιστήμιο του Στάνφορντ αναδεικνύει τη σημασία αυτών των γονιδίων, δημιουργώντας έναν νέο τύπο γονιδιακού χάρτη που αποκαλύπτει όχι μόνο τους ενόχους, αλλά και τον τρόπο που συνεργάζονται για την εκδήλωση νόσων.
Η έρευνα δημοσιεύθηκε στο έγκριτο περιοδικό Nature και υπόσχεται να επαναστατήσει τη διαδικασία σχεδίασης φαρμάκων, δίνοντας τη δυνατότητα στους ερευνητές να στοχεύσουν τις ρίζες πολύπλοκων παθήσεων αντί να καταπολεμούν απλώς τα συμπτώματα.
Από τη στατιστική στην αιτιολογία
Η επιστημονική κοινότητα μέχρι σήμερα βασιζόταν στις «Μελέτες Συσχέτισης Ολόκληρου του Γονιδιώματος» (GWAS), που λειτουργούν ως μία εκτενή έρευνα, συγκρίνοντας το DNA χιλιάδων ατόμων για να εντοπίσουν στατιστικές διαφορές. Αυτές οι μελέτες έχουν δημιουργήσει εγκυρότατους καταλόγους με γονιδιακές παραλλαγές που σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο ασθένειας. Ωστόσο, όπως επεσήμανε ο Δρ. Mineto Ota, κύριος συγγραφέας της μελέτης, οι ανακαλύψεις σπάνια αποκάλυπταν την αιτιολογία των ασθενειών.
«Γνωρίζουμε ότι πολλές παραλλαγές συνδέονται με μια ασθένεια, αλλά δεν κατανοούμε τα αίτια πίσω από αυτή τη σύνδεση», δήλωσε ο Ota. Η κατάσταση μπορεί να συγκριθεί με την ύπαρξη ενός χάρτη που μας δείχνει που βρισκόμαστε και τον προορισμό μας, αλλά χωρίς τους δρόμους που μας συνδέουν.
Στις περίπλοκες παθήσεις, όπου συμμετέχουν χιλιάδες γονίδια με ποικιλία λειτουργιών, υπήρξε η ανάγκη για έναν «πλοηγό». Ο νέος αναλυτικός τρόπος δραστηριοποίησης του δικτύου αποτελεί ένα πρώτης τάξεως εργαλείο για την ανακάλυψη αυτής της σύνθετης βιολογίας.
Η καινοτομία του συνδυασμού δεδομένων
Η ερευνητική ομάδα, υπό την καθοδήγηση του Alex Marson από το Gladstone και του Jonathan Pritchard από το Στάνφορντ, αναγνώρισε τη σπουδαιότητα της συνεργασίας διαφορετικών datasets. Συνδύασαν πειραματικά δεδομένα με πληροφορίες από την τεράστια βάση δεδομένων της UK Biobank, που περιλαμβάνει γονιδιωματικές αλληλουχίες από περισσότερους από 500.000 ανθρώπους.
Το πρώτο τμήμα των δεδομένων προήλθε από πειράματα σε κυτταρικές σειρές λευχαιμίας, όπου χρησιμοποιήθηκαν τεχνολογίες όπως το CRISPR για την απενεργοποίηση γονιδίων και την παρακολούθηση της επίδρασης αυτής στην κυτταρική λειτουργία. Το δεύτερο τμήμα εξετάζει άτομα με φυσικές μεταλλάξεις που μειώνουν τη λειτουργία ορισμένων γονιδίων, και επηρεάζουν τα ερυθρά αιμοσφαίρια.
Συνδυάζοντας πειραματικά δεδομένα και πραγματικά πληθυσμιακά δεδομένα, οι επιστήμονες δημιούργησαν ένα λεπτομερές μοντέλο που επιτρέπει την παρακολούθηση πολλαπλών ενδιάμεσων στάσεων και αλληλεπιδράσεων στη βιολογία μας.
Η περίπτωση του γονιδίου SUPT5H
Για να καταδείξουν τη σημασία της μεθοδολογίας τους, οι ερευνητές επικέντρωσαν την προσοχή τους στο γονίδιο SUPT5H, το οποίο σχετίζεται με τη βήτα-θαλασσαιμία, μια διαταραχή που επηρεάζει την παραγωγή αιμοσφαιρίνης και προκαλεί αναιμία.
Η ανάλυση αποκάλυψε ότι το γονίδιο αυτό δεν περιορίζεται μόνο σε μία λειτουργία. Ρυθμίζει ταυτόχρονα τρεις κρίσιμες διαδικασίες:
- Ενεργοποιεί την παραγωγή αιμοσφαιρίνης.
- Επιβραδύνει τον κυτταρικό κύκλο.
- Επιβραδύνει την αυτοφαγία (τον μηχανισμό «ανακύκλωσης» του κυττάρου).
Αυτή η ανακάλυψη αποδεικνύει τη συνεργασία των γονιδίων, τα οποία συχνά εργάζονται με αντίρροπες δυνάμεις για την επίτευξη ενός αποτελέσματος. Όπως επισημαίνει ο Jonathan Pritchard, το γονίδιο αυτό δημιουργεί ένα συνεργιστικό αποτέλεσμα συνδυάζοντας πολλαπλές ρυθμιστικές διαδρομές. Χωρίς τον νέο χάρτη, αυτή η πολυδιάστατη δράση θα παρέμενε κρυφή.
Μια νέα εποχή στην ανοσολογία και την ανάπτυξη φαρμάκων
Αν και η μελέτη επικεντρώθηκε στα ερυθρά αιμοσφαίρια, η πραγματική πρωτοτυπία βρίσκεται στη δυνατότητα επέκτασης αυτής της μεθόδου. Ο Alex Marson, διευθυντής του Ινστιτούτου Γονιδιωματικής Ανοσολογίας Gladstone-UCSF, διαβλέπει τεράστιες προοπτικές στην κατανόηση του ανοσοποιητικού μας συστήματος.
«Το γενετικό φορτίο πολλών αυτοάνοσων καταστάσεων, ανοσολογικών ανεπάρκειας και αλλεργιών σχετίζεται σημαντικά με τα Τ-λεμφοκύτταρα», αναφέρει ο Marson. Ο επόμενος στόχος είναι η δημιουργία αντίστοιχων χαρτών για το ανοσοποιητικό σύστημα. Αυτή η ανακάλυψη θα μπορούσε να οδηγήσει σε εξειδικευμένες θεραπείες για νοσήματα που σήμερα περιορίζονται σε συμπτωματική αντιμετώπιση.
Η δυνατότητα κατανόησης των γονιδιακών δικτύων μετατρέπει τη βιολογία από μια επιστήμη παρατήρησης σε μια επιστήμη μηχανικής ακρίβειας. Πλέον, δεν ψάχνουμε τυχαία για φάρμακα που μπορεί να αποδώσουν, αλλά έχουμε στη διάθεσή μας καθαρούς, σχεδιασμένους χάρτες του μηχανισμού.
Η χρηματοδότηση της μελέτης προήλθε από οργανισμούς όπως τα [Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας ΗΠΑ](https://www.nih.gov) (NIH) και το Ίδρυμα Simons, και αποτελεί ένα σημαντικό βήμα προς την πλήρη κατανόηση της ανθρώπινης βιολογίας. Καθώς οι τεχνολογίες προχωρούν, το κρίσιμο ερώτημα δεν είναι αν θα βρούμε τις απαντήσεις για τις ανίατες ασθένειες, αλλά πόσο γρήγορα θα μπορέσουμε να αποκρυπτογραφήσουμε τους χάρτες που μόλις αρχίζουμε να ξεδιπλώνουμε.
