Μια ομάδα επιστημόνων έχει ανακαλύψει μια εκπληκτικά ευάλωτη περιοχή στο ανθρώπινο γονιδίωμα, η οποία αποδεικνύεται ιδιαίτερα επιρρεπής σε τραυματισμούς και μεταλλάξεις. Το εύρημα, το οποίο δημοσιεύτηκε στο Nature Communications, ξεπερνά τις απλές στατιστικές παρατηρήσεις και αγγίζει το πυρήνα της κατανόησης των γενετικών ασθενειών, προσφέροντας νέες δυνατότητες στην ανάλυση των μεταλλάξεων.
Η ευάλωτη αυτή περιοχή βρίσκεται στις αρχές της διαδικασίας μεταγραφής – το στάδιο κατά το οποίο η RNA πολυμεράση ανοίγει το DNA για να επεξεργαστεί τις γενετικές οδηγίες σε RNA. Αν και αυτή η διαδικασία συμβαίνει αμέτρητες φορές καθημερινά σε κάθε κύτταρο, η δυνατότητα πρόκλησης ζημιάς είναι αυξημένη. Το DNA ξεδιπλώνεται, αφήνοντας το γενετικό υλικό εκτεθειμένο σε φθορές και σε επιδιορθώσεις που μπορεί να οδηγήσουν σε μόνιμες μεταλλάξεις.
Ο Donate Weghorn, γενετιστής στο Centre for Genomic Regulation στην Ισπανία, επισημαίνει ότι αυτές οι περιοχές είναι εξαιρετικά επιρρεπείς σε μεταλλάξεις, ανάλογα σημαντικές με τις περιοχές που κωδικοποιούν πρωτεΐνες. Αυτό καθιστά την κατανόηση αυτών των περιοχών κρίσιμη, ιδίως σε έναν κόσμο όπου γύρω στους 300 εκατομμύρια ανθρώπους πλήττουν σπάνιες γενετικές διαταραχές.
Για να διερευνήσουν την ευαισθησία των αρχών της μεταγραφής, οι ερευνητές εξερεύνησαν μεγάλες βάσεις δεδομένων γονιδιωματικών πληροφοριών. Στην αρχική φάση, μελέτησαν σπάνιες κληρονομήσιμες μεταλλάξεις (ERVs) σε περίπου 15.000 γονίδια από περισσότερους από 220.000 ανθρώπους. Τα αποτελέσματα ήταν σαφή: γύρω από τις θέσεις έναρξης της μεταγραφής αναδείχθηκε ένα ισχυρό και σταθερό «hotspot» μεταλλάξεων.
Συνοπτικά, αν το γονιδίωμα μπορεί να θεωρηθεί ως ένα βιβλίο συνταγών, αυτά τα συγκεκριμένα σημεία είναι εκείνα όπου οι σελίδες είναι πιο επιρρεπείς σε σχισίματα και λεκέδες όταν η RNA πολυμεράση τις επεξεργάζεται. Κάθε παραβίαση μπορεί να οδηγήσει σε μόνιμες αλλαγές, αν η επιδιόρθωση δεν γίνει σωστά.
Θα πρέπει να σημειωθεί ότι το συγκεκριμένο hotspot εξαφανιζόταν τελείως όταν οι επιστήμονες εξέταζαν τις νέες μεταλλάξεις που εμφανίζονται απευθείας στο σπέρμα ή στο ωάριο, ή στα αρχικά στάδια μετά τη γονιμοποίηση. Αυτές οι μεταλλάξεις εντοπίζονται μέσω trio studies, όπου συγκρίνονται τα γονιδιώματα γονέων και παιδιού. Αν το hotspot ήταν πραγματικό, θα έπρεπε να παρατηρείται και στα DNMs, όμως δεν υπήρχε.
Η εξήγηση ήρθε από 11 διαφορετικές μελέτες που κατήγαγαν μεταλλάξεις που εμφανίζονται πρόωρα στην εμβρυϊκή ανάπτυξη και εν τέλει περιορίζονται μόνο σε κάποιες από τις κυτταρικές γραμμές. Κάθε άτομο φέρει τουλάχιστον μία τέτοια μωσαϊκή μετάλλαξη, αλλά είναι συχνά δυσδιάκριτες στις αναλύσεις λόγω των θορύβων που παρατηρούνται στην αλληλουχία.
Με την επανεξέταση των δεδομένων που προέρχονται από τις μωσαϊκές μεταλλάξεις, το hotspot επανήλθε ακριβώς στις αρχές της μεταγραφής. Το «χαμένο» μοτίβο δεν είχε εξαφανιστεί, αλλά είχε παραβλεφθεί λόγω της διαδικασίας ανάλυσης των trio studies, που συχνά απορρίπτει ενδείξεις μωσαϊκών μεταλλάξεων ως θόρυβο.
Κατά την άποψη του Weghorn, αυτό αποκαλύπτει ένα σοβαρό κενό στις υπάρχουσες μεθόδους ανίχνευσης νέων μεταλλάξεων. Μελλοντικές μελέτες που θα ενσωματώσουν την αναγνώριση μεταλλαγών ή θα επανεξετάσουν απορριφθέντα δεδομένα κοντά στις αρχές της μεταγραφής θα μπορούσαν να αποκαλύψουν κρυμμένα μοτίβα που μέχρι στιγμής έχουν περάσει απαρατήρητα.
Το συμπέρασμα που προκύπτει από την ανάλυση των ERVs, DNMs και μωσαϊκών μεταλλάξεων είναι σαφές: η αρχή ενός γονιδίου συνιστά μια «εύθραυστη ζώνη». Σε αυτήν, η RNA πολυμεράση εκτελεί τακτικές διακοπές, ανοίγοντας το DNA, ξεκινώντας και σταματώντας, αφήνοντας το γενετικό υλικό εκτεθειμένο για περισσότερο από όσο θα έπρεπε. Αυτή η συνεχής δραστηριότητα αυξάνει τις πιθανότητες μικρών ζημιών που η κυτταρική επιδιόρθωση ίσως να μην διορθώνει πάντα σωστά.
Το εύρημα αυτό συμπληρώνει ένα κομμάτι του παζλ σχετικά με την προέλευση των μεταλλάξεων. Εάν επιβεβαιωθεί και εφαρμοστεί σε μοντέλα που βασίζονται σε νέες μεταλλάξεις, μπορεί να βελτιώσει σημαντικά τις προσεγγίσεις στην μελέτη γενετικών ασθενειών. Πλέον, προβάλλει τη σημασία ύπαρξης ευάλωτων περιοχών στο ανθρώπινο γονιδίωμα, οι οποίες δεν είχαν αναγνωριστεί πλήρως λόγω περιορισμών στις μεθόδους ανάλυσης.
